Otoinflamatuar Hastalıklar

1. Giriş

Otoinflamatuar sendromlar çoğunlukla tekrarlayan ateş, akut faz reaktanlarında yükseklik gibi sistemik belirtilerin yanında; döküntü, serözit, artrit, lenfadenopati gibi patolojilerin eşlik ettiği hastalıklardır. Hastalar, ataklar arasında klinik ve laboratuvar olarak çoğunlukla normaldir. Hastalık belirtileri, sıklıkla hayatın ilk saatleri ile 2. dekad arasında ortaya çıkmakla birlikte, nadirde olsa erişkin yaşlara kadar gecikebilmektedir (1,2). Gelişen tanı yöntemlerine rağmen otoinflamatuar hastalıkların tanınmasında halen zorluk çekilmekte ve hastaların doğru tanı almaları gecikebilmektedir.

İnflamazom, otoinflamatuar hastalıkların patogenezinde önemli yere sahip, proinflamatuar sitokinlerin (interlökin (IL)-1β vb.) üretimi ve salgılanmasında rol oynayan sitoplazmik multiprotein kompleksidir (5,6). İnflamazomun organizmada üstlendiği roller henüz tam olarak anlaşılamamıştır.

Otoinflamatuar bozukluklar, altta yatan genetik patolojinin gösterildiği ”monogenik otoinflamatuar hastalıklar” ve sorumlu spesifik genetik patolojinin gösterilemediği ancak çevresel etkiler ve farklı genetik patolojilerin etiyolojide rol oynadığı düşünülen “poligenik otoinflamatuar hastalıklar” olmak üzere temel olarak iki alt grupta incelenmektedir.

Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) en sık görülen monogenik otoinflamatuar hastalıktır (2,5). Diğer monogenik otoinflamatuar hastalıklar ise; Mevalonat kinaz eksikliği/ Hiperimmunoglobulin D sendromu (MKD/HIDS), TNF reseptör-ilişkili periodik sendrom (TRAPS), kriyoprin ilişkili periyodik sendromlar (CAPS), ailesel soğuk otoinflamatuar hastalık sendromu 2 (periyodik ateş sendromu ve NLRP 12 mutasyou), piyojenik lezyonlar ile birlikte otoinflamatuar hastalık, granülomatöz lezyonlar ile birlikte otoinflamatuar hastalık, psöriazis ile birlikte otoinflamatuar hastalık (IL-36 reseptör antagonist eksikliği) ve pannikülit ilişkili lipodistrodi ile birlikte otoinflamatuar hastalık şeklindedir (6).

Poligenik otoinflamatuar hastalıklar grubunda ise; periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve adenit (PFAPA) sendromu, Behçet hastalığı, sistemik başlangıçlı jüvenil idiopatik artrit (JIA), Gut hastalığı, Schnitzler sendromu, spondiloartrit ve tip 2 diyabet gibi birçok otoinflamatuvar bulunmaktadır (6).

Poligenik otoinflamatuar hastalıklar

Ailesel geçiş göstermeyen, tekrarlayan ateş ve akut faz reaktan yüksekliği ile birlikte otoinflamatuar hastalıkları düşündüren bulguları olan hastalarda poligenik otoinflamatuar hastalıklar akla getirilmelidir (6). Periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve adenit (PFAPA) sendromu, Behçet hastalığı, sistemik başlangıçlı jüvenil idiopatik artrit (JIA), gut hastalığı, Schnitzler sendromu, spondiloartrit, tip 2 diyabet ve gibi birçok otoinflamatuvar hastalık bu grupta değerlendirilmektedir (6).

PFAPA sendromu

İngilizce “Periodic Fever”, “Aphthous Stomatitis”, “Pharyngitis”, “Adenitis” kelimelerinin baş harflerinden türetilen isimle adlandırılmıştır. PFAPA sendromu, periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve servikal adenitin eşlik ettiği, tekrarlayıcı yüksek ateş atakları ile karakterize, etiyolojisi bilinmeyen bir klinik antitedir.

PFAPA sendromunda, ateş her atakta bulunmakla birlikte diğer üç bulgu olan farenjit, aftöz stomatit ve servikal lenfadenopati aynı epizotta görülmeyebilir. PFAPA sendromunda görülen klinik belirtiler ve sıklıkları tablo 1 ’ de verilmiştir. Ateş ortalama 3-5 günlük süreden sonra kendiliğinden veya hastalığın tek geçici tedavi yöntemi olan kortikosteroidlerin uygulamasını izleyen 3-4 saat içinde düşer (7). Hastalardaki tonsillit tablosu kullanılan antibiyotik tedavilerine yanıtsızdır ve kortikosteroid tedavisinin ardından kriptler hızla kaybolur. Aftöz ülser ise en sık gözden kaçan bulgu olup minör aft karakterindedir ve iz bırakmadan iyileşir (8). Diğer belirtiler arasında başağrısı, karın ağrısı, bulantı, kusma, terleme, titreme, kranial nörit ve nadiren artralji görülebilir. PFAPA’lı çocuklarda artralji ya da miyalji benzeri kas-iskelet sistemine ait yakınmalar görülürken artrit bulgusuna pek rastlanmaz (7). Diğer bir temel özellik ise ataklar arasında hastanın tamamen sağlıklı olmasıdır. Sendrom bazı çocuklarda kronik olmasına rağmen, genellikle 4 ile 8 yıl içinde ken- diliğinden iyileşir.

Hastalığa özgü laboratuvar parametreleri bulunmamaktadır. Atak sırasında hafif artmış lökosit sayısı (tipik olarak < 13.000mm3) ve eritrosit sedimentasyon hızı (genellikle < 60mm/saat) mevcut iken, ataklar arasında bu tetkikler normale dönmektedir (7).

PFAPA tanısı dikkatli bir öyküye ve detaylı muayeneye dayanmaktadır. Yakın takip ciddi bir hastalığın diğer var olan semptomlarının erken süreçte belirlenmesine yardımcı olmaktadır.

Glukokortikoidler semptomları kontrol etmede oldukça etkilidir. Atağın herhangi bir zamanında verilecek tek doz prednizolon tedavisi (1-2 mg/kg/gün) sonrası 2 ile 4 saatte dramatik olarak klinik düzelme görülmektedir (7). Kolşisinin atakların seyrelmesinde faydalı

Sistemik jüvenil başlangıçlı idiyopatik artrit (JİA)

Sistemik JİA, klasik otoimmün hastalıklardan farklı olarak doğal immün sistemle ilişkili bir hastalık olarak görülmekte ve sistemik JİA’daki patofizyolojinin otoinflamatuar hastalıklardakine benzerlik gösterdiği bildirilmektedir (10).

Tüm JİA’ lar içinde sıklığı ABD ve Avrupa ülkelerinde genellikle %10’un altındadır. Hastalık diğer JİA altgruplarına göre daha erken başlar (2-4 yaş). Aktif fazda, günde bir ya da iki kez olan halsizlik ve taşikardinin eşlik ettiği aniden 39°C ve üzerine çıkan ateş (pik yapan ateş) görülür. Aralıklı ateş, en az 2 hafta boyunca devam eder ve somon pembesi olarak tarif edilen ve geçici eritematöz döküntü eşlik eder (resim 1). Aktif fazda bazı hastalarda perikardit, plörezi, ya da peritonit gibi serozit tabloları eşlik edebilir. Hepatosplenomegali ve/veya lenfadenit sıkça görülmektedir. Hastaların tümünde bir veya daha fazla eklemde artrit öyküsü vardır (resim 2). Sistemik JIA hastaların yaklaşık % 8’inde görülen makrofaj aktivasyon sendromu da (MAS) bir otoinflamatuar hastalık olarak kabul edilmektedir (10).

Tedavide kortikosteroidler, non steroid anti inflamatuar ilaçlar, metotrexat, anti IL-1 (anakinra, canakinumab) ve anti IL-6 ( tocilizumab) ajanları kullanılmaktadır (10).

Behçet hastalığı

Behçet hastalığı, artmış inflamatuar yanıt ile proinflamatuar sitokinlerin salınımında artış olması ve klinik olarak otoinflamatuar hastalıklara benzerlik göstermesi nedeni ile otoinflamatuar hastalıklar grubunda sınıflandırılmaktadır (11). Hastalık coğrafik olarak ipek yolu üzerindeki bölgelerde sık görülmektedir. Gelişiminde genetik ve çevresel faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Karakteristik bulguları olan, tekrarlayan oral aft, genital aft ve üveitin yanı sıra nörolojik, gastrointestinal sistem (GİS) ve kas-iskelet sistemine ait bulgularla seyredebilen bir hastalıktır. Altta yatan temel patoloji arter ve venlerde bulunan iltihabi reaksiyondur. Çoğunlukla kendini sınırlayan bir hastalık olsa da, körlük, santral sinir sistemi (SSS) tutulumu, gastrointestinal perforasyon gibi önemli morbidite ve mortaliteye neden olabilmektedir. Genellikle erişkin çağda görülen bu hastalıkta bilinmeyen çevresel faktörlerin önemli rol oynadığı düşünülmektedir (12).

Behçet hastalığı özellikle HLA B51 ile ilişkilidir. HLA-B allellerinin hastalığa eğilimi hangi mekanizmalarla ortaya çıkardığı bilinmemekle birlikte, HLA-B*51 negatif bireylerde de hastalığın bulunması, başka genetik faktörlerin de hastalığın oluşumuna etkisini olduğunu düşündürmektedir (13).

Hastalığın kesin tedavisi bulunmamakla birlikte tutulum bölgesi ve tablonun ağırlığına göre non steroid antiinflamatuar ilaçlar, kolşisin, kortikosteroid, azotiopurin, siklosporin A, talidomid, suolfosalazin, interferon –α 2a, pulse tedavi (kortikosteroid ya da siklofosfamid), anti TNF ilaçlar, anti viral ilaçlar, antibiyotikler ve topikal ilaçlar kullanılabilmektedir (14).

Monogenik otoinflamatuar Hastalıklar

Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA)

Otozomal resesif geçiş gösteren AAA en sık görülen monogenik otoinflamatuvar hastalıktır (1,5). Ailevi Akdeniz Ateşinde; pirini kodlayan MEFV geninde mutasyon vardır (15). Pirin, özellikle myeloid hücrelerin sitoplazmasında eksprese edilen ve IL1β bağımlı inflamasyonun negatif düzenleyicilerinden olan bir moleküldür (6).

AAA daha çok akdeniz bölgesindeki ırklarda görülmekte ve bu bölgelerde AAA sıklığı 1/500 ila 1/1000 arasında bildirilmektedir. Bununla birlikte Japon, İtalyan ve Yunanlarda da nadir olmadığını gösteren çalışmalar vardır. MEFV gen mutasyonu sıklığının ise AAA sıklığından çok daha fazla olduğu bildirilmektedir (6, 16). Türkiyede en yaygın görülen mutasyon M694V iken bunu sıklıklarına göre M680I ve V726A mutasyonlarının izlediği bildirilmiştir (17). Sistemik JİA ve PFAPA sendromu gibi poligenik kalıtımlı otoinflamatuar hastalıklarda da MEFV gen mutasyonu taşıyıcılığı yüksek saptanmıştır (6, 9). AAA’lı vakalarda fenotipik özelliklerin oluşmasında genetik özelliklerin yanı sıra çevre faktörünün etkisi olduğunu düşünülmektedir (6).

Ailevi Akdeniz Ateşi tanılı olgularda klinik genelde 5 yaşından önce ve hemen tamamında ilk 2 dekatta başlamaktadır (18,19). Ataklar genellikle düzensizdir ve birkaç saat ile 3-4 gün arasında sonlanmaktadır. Stres, viral hastalıklar veya bazı ilaçların (örneğin metaraminol ve sispilatin) kullanımı AAA atağını tetikleyebildiği bilinmekle birlikte, tetikleyici faktör her zaman belirlenememektedir.

Hastalarda atak öncesi, rahatsızlık hissi ya da sinirlilik, baş dönmesi, iştah artışı ve değişmiş tat duyusu gibi yapısal, emosyonel veya fiziksel yakınmalar görülebilmektedir (1). Tunca ve arkadaşlarının geniş bir populasyonla yaptıkları çalışmada sıklık sırasına göre bulgular; ateş (%92.5), peritonit (%93.7), artrit (%47.4), plörezi (%31.2), amiloidoz (yeterli tedavi almayan hastalarda; %12.9) ve amiloidoz dışı glomerüler hastalık (%0.8) şeklinde sıralanmıştır (17). Ateş, özellikle okul öncesi çocuklarda ataklardaki tek semptom olabilmektedir (6). Hastaların atak haricinde; ekstremite ağrısı, myalji ve sakroileit gibi tablolarla da karşımıza çıkabileceği bildirilmektedir (20).

Ailevi Akdeniz Ateşi tanısında yaygın olarak kullanılan “Tel Hashomer” tanı kriterleri tablo 2’de verilmiştir. Yalçınkaya ve arkadaşları, yeni tanı almış 170 Türk çocuğundan oluşan bir populasyonla yaptıkları çalışmada; yeni bir kriter seti kullanmışlar ve “Tel Hashomer” tanı kriterlerinin sırasıyla duyarlılık ve özgüllüklerini %98.8 ve %54.6 saptadıkları bu populasyonda kendi kriterlerinin duyarlılık ve özgüllüklerini % 88.8 ve %92.2 saptamışlardır. İki kriter varlığında AAA tanısı konulduğu bu çalışmada kriterler; 6-72 saat süren, 3 veya daha fazla ateş atağı, 6-72 saat süren, 3 veya daha fazla karın ağrısı atağı, tek taraflı göğüs ağrısı, 6-72 saat uzun süren, 3 veya daha fazla eklemde artrit (monoartrit), eforla bacak ağrısı ve aile öyküsünden oluşmaktadır (21).

Tekrarlayan ateş varlığında ayırıcı tanıda otoinflamatuar sendromlarının yanı sıra; enfeksiyonlar, immün yetmezlikler ve maliğnitelerinde düşünülmesi ve dışlanması gereklidir.

AAA tedavisinde ana amaç amiloidozun önlenmesidir (6). Çeşitli çalışmalarda kolşisinin AA tipi amiloidoz gelişimini azalttığı gösterilmiştir (22).

Kolşisinin çocuk ve adolesanlarda kullanımı ile ilgili olarak; kolşisininin başlangıç dozunun 5 yaş altında 0,5 mg, 5-10 yaş arasında 1 mg, 10 yaş üzerinde ise 1,5 mg kullanılması önerilmiştir (23). Ancak dozun klinik belirtiler ve ataklar arasında CRP ve SAA seviyelerine göre ayarlanması gerekebilmektedir (6). Rekürren atakların ve/veya akut faz reaktanlarında (CRP, SAA) yüksekliğin devam ettiği vakalarda her 3-6 ayda bir kolşisin dozu maksimum 2,5mg/gün’e ulaşıncaya kadar artırılabileceği bildirilmektedir (1).

Kolşisinin başlıca yan etkileri ishal ve gastrointestinal intolerans iken, nadir olarak karaciğer fonksiyon bozukluğu, lökopeni ve nöromiyopatiye yol açabildiği bildirilmektedir (6,24). Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kolşisin doz ayarlaması yapılmalıdır. Kolşisin, toksikasyonu sonucu hayatı tehdit eden komplikasyonlar gelişebilse de uzun süre kullanımı güvenli olan bir ilaçtır. Kolşisin uzun süreli kullanımı gebelikte dahil olmak üzere yaygın olarak güvenli kabul edilmektedir (1). Sitokrom P450 sistemini etkileyen ilaçlar da kolşisin metabolizmasını etkileyebilmektedir (24). Kolşisinin sperm fonksiyonu üzerindeki olumsuz etkileri tartışmalıdır (1).

AAA hastalarının takibi kronik inflamasyon kaynaklanabilecek olası komplikasyonlar göz önüne alınarak yapılmalıdır (6). Tedavi almayan AAA’li hastalarda subklinik inflamasyonun sürekli olduğuna dair veriler bulunmaktadır ve hastalarda, kontrolsüz inflamasyona bağlı olarak; splenomegali, büyüme geriliği, kemik mineral yoğunluğunda azalma, ateroskleroz, sekonder amiloidoz gelişebilmektedir (25,26). Ayrıca AAA’da sık ataklar sonucu üreme organlarında yapışıklıklar meydana gelebilmekte ve bu nedenle kadın veya erkek kısırlığına yol açabildiği bildirilmektedir (24).

Kolşisin dirençli hastalarda, anti-IL-1 tedavisi ile inflamasyonun gerek klinik, gerek laboratuvar olarak etkin bir şekilde azaltabildiği bildirilmiştir (27-29). Anakinra (anti-IL-1β monoklonal antikor), canakinumab (IL-1 reseptör antagonisti) ve rilonacept (IL-1Trap) ile hastalarda olumlu sonuçlar bildirilmiştir (27-29). Ayrıca atak sırasında kortikositeroidlerin kullanımının da olumlu etkilerinin olduğu bildirilmektedir (6).

Amioidoz çoğunlukla yaşamın erken dönemlerinde başlayan ve şiddetli atakları olan hastalarda görülmekle birlikte, nadir de olsa belirgin atağı olmayan hastalarda da gelişebilmektedir (30). Ataklar arası dönemde yüksek seyreden CRP ve SAA düzeylerinin AA tipi amiloidoz gelişimi için risk faktörü olarak değerlendirilebileceği bildirilmiştir (30). Amiloidoz gelişme riskinde atak sıklığı ve şiddetinin yanı sıra; etnik köken, mutasyon tipi ve çevresel faktörlerde etkili olmaktadır (31,32). M694V mutasyonu, diğer mutasyonlara kıyasla en ağır klinik tabloyu oluşturan mutasyondur ( 6).

Mevalonat kinaz eksikliği/ Hiperimmunoglobulin D sendromu (MKD/HIDS)

MKD/HIDS, MVK geninde mutasyon sonucu gelişen OR geçişli otoinflamatuar bir hastalıktır.

MVK, mevalonik asiti kolesterol, steroid hormonlar, vitamin D, safra tuzları ve isoprenoidlerin sentezinde önemli yeri olan 5- fosfomevalonik asite çevirir. MVK/HIDS’ de yetersiz enzim aktivitesi sonucu serum kolesterol ve isoprenoidlerin düzeylerinde azalma görülürken idrarda mevalonik asit atılımı, hidroksi metil glutaril CoA (HMGCoA) redüktaz aktivitesinde artış ve dolayısıyla da pro-inflamatuar sitokinlerin sentezinde artış görülür (33).

MKD esas olarak çocukluk çağında görülmektedir. Genellikle 4-6 gün süren ateş atakları, çoğunlukla kusma ve diyarenin eşlik ettiği şiddetli karın ağrıları ile birliktedir. İrritabilite, servikal lenfadenopati ve splenomegali atak sırasında görülebilmektedir. Simetrik oligoartrit veya artralji hastaların çoğunda vardır (1,34). Ayrıca eritematöz, maküler, makülopapüler, nodüler, ürtikeryal ve morbiliform türde döküntüler ve daha az oranda oral aftöz lezyonlar görülebilir (1,35). Yakınmalar zamanla azalmakla birlikte, bazı hastalarda erişkin dönemde de devam ettiği bildirilmiştir (1). Amiloidoz genel olarak uzun dönem komplikasyonu olarak beklenmese de, az sayıda hastada bildirilmiştir (34).

Ateşli ataklarda nötrofili ve akut faz reaktanlarında yükseklik görülebilir. IgD seviyelerinde yükseklik (IgD >100 UI/ml) ateşli ataklarda ve bazal durumda genellikle görülmektedir ve tanı için önemli bir bulgudur. Fakat hastların yaklaşık %20’ sinde seviyesinin normal olması IgD yüksekliğinin tanı değerini düşürmektedir (34). Hastalığa serum IgA seviyelerinde yüksekliğin eşlik edebildiği bildirilmiştir (34). Atak sırasında idrarda mevalonik asit düzeyi artışı hastalar için diagnostik değer taşımaktadır (6). Ateş ataklarıının tedavisinde kullanılan kortikosteroidlere genellikle dramatik yanıt alınır (prednisone: 1 mg/kg/gün tek doz ya da 3-5 gün süreyle). Bununla birlikte ateş atakları sık olduğunda anti-TNF ve anti-IL-1 tedavileri gündeme gelmelidir (36,37).

TNF reseptör-ilişkili periodik sendrom (TRAPS)

Hastalık p55 TNF reseptör ( TNFR1A)’i kodlayan, “TNF süper aile reseptörü 1A” (TNFRSF1A) geninde mutasyon sonucu ortaya çıkmaktadır (38). OD geçiş göstermesi ve uzun süreli ateş epizodlarının olması TRAPS’ı diğer peryodik ateş sendromlarından ayıran ana özelliklerdir.

TRAPS; ateş, seröz zarlarda, sinoviyumda, deri, kas, abdominal bölgede inflamasyon ve göz tutulumu ile karakterizedir (39). Hastalığın, çoğunlukla erken çocukluk döneminde başlamakla birlikte, erişkin dönemde de başlayabileceği bildirilmektedir. Ataklar genellikle 1-4 hafta sürelidir ve genelde yılda 2-6 atak görülür. Ataklar spontan ya da stres gibi minör tetikleyicilerle başlayabilmektedir (6). En çok görülen deri belirtisi, daha çok ekstremitelerde ortaya çıkan eritematöz lezyonlardır. Migratuar karakterde olan bu döküntüler genel olarak ekstremitelerde oluşsa da göğüs bölgesinde de oluşabildiği bildirilmiştir. Ürtiker benzeri lezyonlar, plaklar ve yama tarzı döküntüler görülebilen diğer deri belirtileridir (38,40). TRAPS ataklarının diğer ataklardan önemli ayırt edici özelliklerinden biri de psödosellülit tablosudur. Torasik ağrı skrotal ağrı, artrit, orbital ödem ve konjonktivit ataklar sırasında görülebilen diğer bulgulardır (1). Akut faz reaktanları ataklar arasında da genelde yüksektir, uzun atak, deri ve göz bulgularının varlığı, AAA ve TRAPS’ın klinik ayrımında yardımcıdır. Kesin tanı için TNFRSF1A mutasyonunun gösterilmesi önerilmektedir (6).

TRAPS tedavisi hastalığın şiddetine bağlıdır. Hafif hastalık ve seyrek atakları olan hastalarda sadece atak sırasında kortikosteroid kullanını önerilmektedir (41). Fakat ataklar her ne kadar kortikosteroid tedavisine yanıt verse de, zaman içinde daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulabilmekte ve steroid kesilmesinden sonra nüks görülebilmektedir. Anti-TNF ilaçlardan Etanersept, tedavi seçeneği olarak kabul görmüşken (42), diğer bir anti-TNF ajan olan infliksimab kullanımı ile paradoksal olarak belirtilerde artış olabileceği gösterilmiştir (43). Etanercept in etkinliğinde azalma olması durumunda seçilecek ilaçlar anti IL -1 tedavileridir. Anti IL-1 (örn anakinra, canakinumab) kullanımının belirtileri etkin bir şekilde baskıladığı ve uzun etki sürelerine sahip oldukları gösterilmiştir (44,45).

Kriyoprin ilişkili periyodik sendromlar (CAPS)

Ailesel soğuk otoinflamatuar sendrom (FCAS), Muckle-Wells sendromu (MWS) ve neonatal başlangıçlı multi sistem inflamatuar hastalık (NOMID) ya da diğer adıyla kronik infantil nörolojik, kutanöz ve artiküler sendrom (CINCA) OD kalıtılan hastalıklardır (46-48). Ateş, ürtikeryal döküntü, kas iskelet sistemi yakınmaları, akut faz reaktanlarında yükseklik ve konjonktivit CAPS tanılı hastalarda gözlenen yaygın belirtilerdir. NLRP3 geni (NOD-benzeri reseptör 3), kriyoprin (NLRP3) adlı proteini kodlar (49). CAPS fenotipi bulunan hastaların %70’inde NLRP3 gen mutasyonu vardır.

FCAS soğuğun tetiklediği ve genellikle kısa süreli (24 saatden kısa süreli) ateş piki ve ürtiker ile karakterizedir (1). Ateş ve ürtikere ek olarak, aşırı terleme, halsizlik, baş ağrısı, aşırı susama, mide bulantısı, eklem yakınmaları ve bazen konjunktivit eşlik edebilmektedir (6, 43). Ana tedavi soğuktan kaçınmadır, yaşam kalitesi genellikle bozulmaz ve hastalar ömür boyu tedavi gerektirmeden yaşayabilir (27).

Muckle-Wells sendromunda genellikle erken dönemde gelişen ateş (sıklıkla 38oC’nin altında), ürtiker, döküntü ve artrit mevcutken sonrasında tabloya işitme kaybı ve konjonktivit ya da episiklerit eklenebilir. Hastalığın seyri sırasında, nörosensoriyal sağırlık ve poliartirit gelişebilir. AA amiloidoz hastalığın geç dönem komplikasyonlarındandır (1,50). Belirtileri FCAS ile benzerlik göstersede, soğuk ile ilişkisi FCAS kadar kuvvetli değildir (1). MWS'unda hastalık spektrumu değişken olabilmektedir: ciddi ataklar söz konusu olduğunda işitme kaybı erken ortaya çıkabilmekte, ürtiker olmadan belirsiz semptomlarla ortaya çıktığında AAA ve MKD / HİDS ile ayrımı zorlaşmaktadır (6). Akut faz reaktanları ateş atakları sırasında yükseldiği gibi, atak aralarında da persistans gösterebilir (1).

NOMID, CAPS lar içinde en ağır olan form olmakla birlikte en şiddetli monogenik otoinflamatuar hastalıklardan da biridir (1,6). FCAS ve MWS'e göre ataklar daha net ve persistans daha belirgindir. NOMID ‘de ürtikeryal lezyonlar hayatın ilk haftasında belirebilir. Birbirlerine benzemelerine neden olan, tipik yüz görünümü (frontal bossing, burun ve yüz anomalisi) çoğu hastada mevcuttur. Kemik tutulumu hastalığın ana belirtilerindendir. Karakteristik özelliği, ağırlıklı olarak diz, eller ve ayaklarda distal ekstremiteleri tutan kemik büyümeleri olarak bildirilmektedir (1). Merkezi sinir sistemi bulguları; kronik aseptik menenjit, intrakranial basınç artışı, serebral atrofi, ventrikülomegali, sensörinöral işitme kaybı ve kronik papillödem (optik sinirle ilişkili olduğunda optik sinir atrofisi ve görmede azalma olabilir) şeklindedir. Hastalarda sürekli yüksek akut faz reaktanları, lökositoz ve kronik anemi görülebilir (1,51). Tedavi edilmeyen hastalarda mortalite yüksektir (5, 27).

Klinik olarak CAPS’dan şüphelenilen olgularda kesin tanı için sık görülen mutasyonların bulunduğu exon 3 bölgesinin taranması ve NLRP3 mutasyonunun gösterilmesi amacıyla genetik incelemelere gidilmesi önerilmektedir (6). Üç hastalıkta da benzer mutasyonlar bulunduğu için genetik testlerle CAPS alt gruplarının ayırıcı tanısına gidilememektedir (6). Ancak hastaların önemli bir kısmında tanı genetik incelermeden ziyade klinik özelliklere dayanılarak konulmaktadır. NLRP3 mutasyonu gösterilemeyen hastaların bir kısmında genetik mozaizm den bahsedilebileceğini bildiren çalışmalar bulunmaktadır (52).

Randomize, plasebo-kontrollü çalışmalar anti-IL-1 tedavisinin CAPS tanılı hastalarda klinik ve laboratuvar olarak iyileşme sağlanmasında etkili oldukları gösterilmiştir (6).

Ailesel soğuk otoinflamatuar hastalık sendromu 2 (periyodik ateş sendromu ve NLRP 12 mutasyou)

Hastalık ilk olarak Guadeloupe’lı iki ailede tanımlanmıştır (1). Hastalığa neden olan mutasyon, NLR ailesinden olan ve proinflamatuar NF-κB yol ağının regülasyonunda rol oynadığı gösterilen NLRP12 geninde (NALP12 olarakda bilinir) oluşan mutasyondur (53). Soğukla tetiklenen, 2-10 gün süren ateş ataklarına, artralji, ürtiker, karın ağrısı, lenfadenopati ve aftöz lezyonlar eşlik edebilmektedir. İşitme azlığı bildirilen olgular bulunsa da hastalığın genel olarak benign natüre sahip olduğu kabul edilmektedir (1).

Piyojenik lezyonlar ile birlikte otoinflamatuar hastalık

IL-1 reseptör antagonist eksikliği (DIRA)

DIRA, yakın zamanda tanımlanmış, OR geçişli bir otoinflamatuar hastalıktır. Altta yatan patoloji, İnterlökin-1 reseptör antagonist eksikliği sonucu gelişen artmış IL-1 aktivitesidir (1). Multifokal osteomyelit, periostit ve püstülozis gibi yakınmalar ve akut faz reaktanlarında yükseklik doğumla birlikte başlayabilmektedir. Deri lezyonları, küçük püstüllerden generalize püstülozise kadar değişmektedir. Kemik lezyonları osteolitik lezyonlar, distal ve proksimal uzun kemiklerde epifizyel balonlaşma, kostalar ve klavikulada genişleme, heterotopik ossifikasyon, proksimal femoral metafizde ve diafizde periostal yükselme şeklindedir (1,44). Belirgin eklem ağrısı, eklem şişliği ve serebral vaskülit bildirilen vakalar bulunmaktadır (6). Farklı olarak tabloya ateş eşlik etmemektedir (6). Tedavide kullanılan rekombinant IL-1 reseptör antagonistine (anakinra) dramatik yanıt alınır (44).

Piyojenik Artrit, Piyoderma gangrenozum ve Akne (PAPA) sendromu

Primer olarak pauciartriküler destrüktif piyoartrit, piyoderma gangrenozum (travma ya da pubertal dönemde tetiklenen) ve kistik akne ile karakterize, OD geçiş gösteren PAPA sendromu, pirin ile ilişkili “proline-serine-threonine fosfataz ile etkileşen protein 1”i (PSTPIP1, diğer adı CD2BP1) kodlayan gende mutasyon sonucu oluşur (54). Tedavide anti-TNF ve anti-IL-1 tedavilerine kısmen de olsa yanıt vardır (41).

Majeed sendromu

Kronik rekürren multifokal osteomyelit (CRMO), ve inflamatuar dermatomyozit birlikteliği, ilk kez 1989 yılında 3 arap kökenli çocukta Majeed ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır (55). Majeed sendromuna, kromozom 18p deki LPIN2 gen mutasyonunun neden olduğu bulunmuştur (56). Bu nadir hastalık multifokal osteomyelit yanında konjenital diseritropoetik anemi ve nötrofilik dermatoz ile karakterizedir. LPIN2 mutasyonunun kemik ve deri lezyonları üzerine etkisi tam olarak bilinmemektedir (54,56).

Granulomatöz lezyonlar ile birlikte otoinflamatuar hastalık (Blau sendromu)

Blau sendromu (erken başlangıçlı ailesel sarkoidoz olarakta bilinir), OD geçiş gösteren, NLR ailesinden NOD2 proteini kodlayan gende mutasyon sonucu oluşur (57). Blau sendromunda; deri, göz ve eklemlerde granülomatöz inflamasyon, ateş ve diğer organ tutulumları bildirilmiştir (58). Simetrik poliartriküler artrit ile “boggy” fenomeni tipik eklem belirtileridir ve asıl olarak tenosinovite bağlı olarak ortaya çıkmaktadır (1). Karakteristik göz bulguları orta tabakada üveit veya panüveit şeklindedir. Hastaların %50 sinde katarakt, 1/3 ünde ise sekonder glokom gelişebilmektedir. Atipik iktiyoziform döküntülerin hastaların %90’ında oluşabileceği bildirilmektedir (58).

Psöriazis ile birlikte otoinflamatuar hastalık (IL-36 reseptör antagonist eksikliği)

IL-36 reseptör antagonist eksikliği (DITRA), OR geçişli, deride IL 1 ailesi proteinlerin aşırı derecede salgılandığı, generalize sedef lezyonları (farklı psöriazis alt tipleri ile prezente olabilir) ile karakterize otoinflamatuar bir hastalıktır (59). Jeneralize püstüler psoriasis; ani başlangıçlı yaygın, eritemli, püstüler döküntü ile birlikte yüksek ateş, halsizlik, ve ekstrakutanöz organ tutulumunun görüldüğü, tekrarlayan ataklarla seyreden ve hayatı tehdit eden sistemik inflamatuvar bir hastalıktır (6). Hastalık, proinflamatuar sitokinler olan interleukin-36α, interleukin-36β, ve interleukin-36γ’yı inhibe eden, IL-36 reseptör antagonistini kodlayan gende homozigot mutasyon varlığı sonucunda oluşmaktadır (6,59).

Pannikülit ilişkili lipodistrodi ile birlikte otoinflamatuar hastalık

Daha önce tanımlanan otoinflamatuar hastalıklar IL-1 ve TNF ile ilişkili patolojilerden kaynaklanmasına rağmen pannikülit nedenli lipodistrofide rol oynayan asıl mediatör interferon-γ (IFN-γ) dır (6). İmmuno-proteozom subuniti olan PSMB8’i kodlayan gende mutasyon ile ilişkli bu hastalıklar 3 ana başlık altında toplanır bunlar; JMP (eklem kontraktürü, kas atrofisi, mikrositik anemi ve pannikülite bağlı lipodistrofi) sendromu, CANDLE (kronik atipik nötrofilik dermatoz ile lipodistrofi ve yüksek ateş) sendromu ve Nakajo–Nishimura sendromudur (60).

Her üç hastalığında prognozu kötüdür (6). Anti-IL-1, anti-TNF ve anti-IL-6 tedavilerine kısmi yanıt olmakla birlikte konu hakkında henüz yeterince veri bulunmamaktadır (61,62).